再發風險估計
再發風險(率)又稱為復發風險(率)是指曾生育桲一個或幾個遺傳病患兒,再生育該病患兒的概率(機會)。現在這一概念已經擴大到凡有信息可導致一對夫婦生育患兒(包括第一胎)的概率,但這一情況稱患病風險較適當。
再發風險一般用百分率(%)或比例(1/2,1/4……)來表示。風險率高低是相對的。一般認為10%以上屬高風險,5%-10%為中度風險,5%以下為低風險。也有人以10%劃界,認為10%以下都屬低風險。遺傳病風險率的提法往往對諮詢者造成不同的心理效應。例如一40歲的婦女來諮詢生育先天愚型患兒的機會。如果你告訴她是1%,她會認為很安全,風險小;但如果你的回答是,比年輕婦女高10倍,她就會同意不再生育或願意進行產前診斷。染色體病及基因病再發風險的估計已在有關章節中提到,本章將會舉例説明。這裏先着重介紹單基因病再發風險的估計法。
1.單基因病的基因型已推定者,再發風險孟德爾定律推算。即常染色體顯性遺傳病再發風險為1/2(或50%),因絕大多數患者是顯性基因的雜合子;常染色體隱性遺傳病為1/4(或25%);X連鎖隱性遺傳病時,若母親為攜帶者,男孩患病概率為1/2(或50%),女孩將有1/2概率為雜合子;父親若為患者,女孩全部為雜合子,男孩全部正常。當然如雙方都攜帶此致病基因,後代患病風險大增。
2.如果雙方或一方的基因型未知,這時則要利用家系資料或其他有關數據,用逆概率定律(Bayes定律)來推算。例如一位女性,她母親是甲型血友病攜帶者,她本人為本病攜帶者的概率為1/2(即基因型未能確定);如果她是攜帶者,她生男孩患病概率為1/2;如果她不是攜帶者,她生育男孩將完全正常。反過來説,如果她已生育3個正常男孩,這表明也不是攜帶者的可能性大(》1/2),她是攜帶者的可能性減小(《1/2),這時究竟她本人是攜帶者的概率是多少,就需要用Bayes定律來推算。具體計算方法將在下面例子中提到。
(1)常染色體顯性遺傳:在一般情況下,常染色體顯性遺傳病的再發風險為1/2,即使已生育一個或多個患兒,再發風險仍為1/2,但在下列情況下這一概率會有變動。
1)遲發顯性:顯性症狀要在若干年後才表現。例如慢性進行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一種常染色體顯性遺傳病,攜帶此基因的雜合子一般發病較遲。如諮詢者父親為Hc患者,母親正常,則諮詢者獲得Hc基因的概率為1/2,未獲得此基因的概率亦為1/2.這種從親代是否患病推算出來的概率稱為前概率(prior probabilty)。隨着諮詢者年齡的增長而不出現症狀,表明他實際上獲得Hc原概率日益減少,而未獲得Hc基因的概率則越來越大。據統計,本病於30歲前發病者約佔1/3。諮詢者為30歲時,如果他攜帶有Hc基因,他尚有2/3的機會發病,而如果他未攜帶此基因將不會發病,這種概率稱為條件概率(conditional probability)。此諮詢者患Hc的總概率或後概率(posterior probability)可計算如表12-1。
從表12-1可以看出:由於諮詢者30歲仍未表現症狀,故他是Hc患者的風險由50%降至40%,如果他40歲仍未發病,他患Hc的風險還會降低。
表12-1 慢性進行性舞蹈病患者兒子為30歲時為攜帶者的概率
獲得Hc基因的概率未獲得Hc基因的概率
前概率1/21/2
條件概率(30歲時)1-0.33=0.671
合併概率1/2×0.67=0.331/2 ×1=0.5
後概率0.33/0.33+0.50=0.400.50/0.33+0.50=0.60
Hc攜帶者風險0.40
2)外顯不完全:在顯性遺傳病中,如有外顯不全的情況(即外顯率低於100%),此時,子女患病概率為1/2K(K為外顯率)。例如視網膜母細胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳,其外顯率70%,按公式計,生育患兒的概率為1/2×0.70=0.35 (35%);攜帶者(這裏指攜帶者性基因而未表現病症的個體)的概率為1/2(1-K),即0.15(15%)。又例如父親為患者,女兒外表正常,假設此基因的外顯率為90%,試問女兒的下一代患病風險有多大?,此時有幾種可能:
女兒未攜帶此基因,前概率為1/2;女兒攜帶此基因但未表現,則其合併概率為:1/2(前概率)×1/10(條件概率)=1/20 她作為一個攜帶者的總概率(後概率)為:
1/2/(1/20+1/2)=1/11
即此女兒為攜帶者的概率只有1/11,而她的第一個子女的患病風險為:
1/11×1/2×9/10=9/220,即約4%
(2)常染色體隱性遺傳:按一般孟德爾定律計算再發風險,即1/4。如生育一個以上患兒再發風險仍為1/4。但有時要作具體分析。例如:
1)一對錶兄妹擬結婚,而他們的親屬中有一種常染色體 隱性遺傳病患者,如系譜圖12-1:Ⅲ3為患者,Ⅲ2外表正常,故有2/3有機會為雜合子,Ⅱ1和Ⅲ1為攜帶者的概率分別為1/2和1/4。Ⅲ1和Ⅲ2結婚生育第一胎為患兒的概率為1/4×1/4×2/3=1/24。若表兄妹結婚準確性中未發現有某種常染色體隱性遺傳病患者,則所生子女患病風險根據該病在人羣中的發病率和近婚係數推算。
2)雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者,結婚後出生子女患該病的風險如何?按孟德爾分離律,他們的子女將全部為患者。但事實上並非如此。據一項觀察,6對聾啞夫婦結婚,他們中僅一對為全部子女聾啞。這是由於疾病的遺傳異質性造成,使表型相同的患者,由於存在不同的基因型,所以他們的後代可以是不同基因的雙重雜合子,不表現症狀。
(3)X連鎖隱性遺傳:按孟德爾分離律,男性患者(半合子),全部女兒為雜合子;若女性為雜合子,則子女中攜帶此基因的概率各為1/2,但男性若獲得此基因(半合子)則可發病,女性為攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病,女性雜合子不易測出,有時出現男方患病,兒子也罹患的情況(母親為未測出的雜合子)。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時,可用Bayes定律來推測,例如圖12-2是一例假肥大型肌營養不良(DMD)的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者(已生育一個患兒Ⅲ1)來分析,Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者?由於Ⅰ2是雜合子,故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1/2,她不是攜帶者的前概率也是1/2。她已生了3個兒子都正常,如果她是攜帶者,而個兒子正常,則條件概率為(1/2)3=1/8;如果她不是攜帶者,3個兒子正常,則條件概率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的後概率為:
1/16/(1/16+1/2)=1/9
即由於Ⅲ3已生育了3個正常男孩,她是攜帶者的概率由1/2降至1/9,而不是攜帶者的可能性是8/9。
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