【原文標題】PGC-1α，SirtuinsandPARPsinHuntington’sDiseaseandOtherNeurodegenerativeConditions：NAD+toRuleThemAll
【標題翻譯】亨廷頓氏病和其他神經退行性疾病中的PGC-1α、Sirtuins和PARPs：用NAD+管理一切
【文獻作者】AlejandroLloret，tBeal
【發佈雜誌】NeurochemicalResearch
【發佈時間】2019.05
【影響因子】3.038
【文獻解讀】
線粒體功能障礙和活性氧產生是許多神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病)中常見的致病特徵。亨廷頓氏病是一種常染色體顯性遺傳神經退行性疾病，該疾病會導致腦細胞死亡。早期症狀不太明顯，隨着疾病的發展，患者步伐不穩，運動失調，最終惡化至運動困難，無法説話。心智能力通常會衰退為痴呆症。亨廷頓氏病也是研究涉及神經死亡的致病途徑以及制定治療性干預策略的首選模型。
(注：圖片摘自網絡)
過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)是參與能量產生和線粒體生物發生，細胞呼吸和活性氧解毒的轉錄輔助因子。它在不同組織中的活性通過許多刺激得到調節，例如肌肉的運動刺激、褐色脂肪的寒冷刺激、肝臟的禁食刺激。對應的它會誘導肌肉中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，褐色脂肪的適應性產熱以及肝臟中葡萄糖異生和脂肪酸的β-氧化。研究發現PGC-1α是亨廷頓氏病發病機理中的關鍵角色。PGC-1α基因敲除小鼠的表型為紋狀體神經變性以及行為活動異常，這都是亨廷頓氏病的特徵。
(注：圖片摘自網絡)
PGC-1α的活化受到NAD+依賴性脱乙酰基酶SIRT1的調控，而在亨廷頓氏病患者的腦組織中SIRT1的水平下降。在亨廷頓氏病小鼠模型中，SIRT1過表達對運動功能障礙、皮質和紋狀體萎縮以及紋狀體神經元的損失均有保護作用。此外，使用NAD+或NAD+前體增加大腦中NAD+的水平，也可以通過SIRT1-PGC-1α途徑發揮神經保護作用。補充NAD+也能激活SIRT3。SIRT3是主要位於線粒體中的NAD+依賴性脱乙酰基酶，SIRT3活性被抑制會增加細胞氧化應激的水平。NAD+激活SIRT3可以增強活性氧解毒酶如線粒體超氧化物歧化酶2的活性，防止細胞死亡，並防止興奮性毒性。
總而言之，就亨廷頓氏病治療而言，增加腦內NAD+含量是一種可行的治療方法。預期可通過Sirtruin1-3/PGC-1α途徑恢復和增強線粒體功能而具有多效神經保護作用。
(注：圖片摘自網絡)
【文獻總結】
NAD+水平的增加對包括亨廷頓氏病在內的神經退行性疾病模型中具有神經保護作用。通過激活脱乙酰基酶SIRTs可以改善線粒體功能，降低活性氧的產生並改善生物能學缺陷。因此，增加NAD+水平可以作為亨廷頓氏病的臨牀治療選擇。
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【延伸閲讀】
線粒體：是細胞中製造能量的結構，是細胞進行有氧呼吸的主要場所。除了為細胞供能外，線粒體還參與諸如細胞分化、細胞信息傳遞和細胞凋亡等過程，並擁有調控細胞生長和細胞週期的能力。
