洪武二十四年(1391年)，朱元璋派太子朱標到陝西巡視，同時想讓他看看西安是否適合作為都城。當時，朱元璋以應天為南京、開封為北京，臨濠為中都。御史鬍子祺卻推薦以西安為都，認為“舉天下莫關中若也”。太子朱標從陝西回來後不久就開始生病，最後於次年四月撒手塵寰。太子的突然離世，讓65歲的朱元璋傷心不已。更為不幸的是，三年後，洪武二十八年三月二十日，秦王朱樉也患病身亡。此時朱元璋已經68歲高齡。可是，“白髮人送黑髮人”的打擊遠未結束。
洪武三十一年(1398年)三月十二，晉王朱棡也病逝。朱元璋這時已經71歲。風燭殘年，悲涼不已。接二連三的打擊，讓朱元璋迅速衰老。對晉王的死，他尤其悲痛。這是繼秦王去世後對他的又一個無情重創，朱元璋在感情上一度低落頹廢。為哀悼晉王辭世，朱元璋輟朝三日，舉國默哀。不久朱元璋便命晉世子朱濟熺繼承了晉王之位。
秦王死後，晉燕二王成為北方的一二號人物。現在晉王也死了。燕王已經是39歲的藩王，在實力上，其他諸王也無法與他抗衡。朱元璋命令燕王朱棣選精卒壯馬奔赴大寧、全寧，觀察敵情。燕王朱棣再次率師出塞北征。軍行至徹徹兒山與蒙古軍隊發生戰鬥。蒙軍首領“孛林帖木兒”等數十人被俘。明軍乘勝追至兀良哈禿城，又與蒙軍“哈刺兀”等人發生戰鬥，明軍再次取勝。
三個哥哥的相繼去世，出征打了漂亮仗，讓朱棣在這個關鍵的時刻成為無可爭議的藩王之首，無人能與他比肩。而這時皇上朱元璋也走到了生命的盡頭，威武的洪武大帝將要退出歷史舞台。大明帝國的朝政眼看就要改弦易轍，新皇帝會對叔叔們悉心照顧嗎？一切的一切都成為變數。事實證明，朱元璋最後關頭，安排的接班人朱允炆，最終還是沒能保住皇位。朱棣，這個讓朱元璋左右為難的皇子，最終還是沒有聽他老子的話。
