66號公路起點是伊利諾伊州的芝加哥，終點是加利福尼亞州洛杉磯的聖塔莫妮卡。美國六十六號公路被美國人親切地喚作母親之路。66號公路全長為2448英里，約3939公里，通車使用時間為1926年11月11日至1985年6月27日。
研究66號公路60多年的學者邁克爾·華利斯説：66號公路之於美利堅民族，好比一面明鏡。多年來，美國66號公路有過許多名稱。由於66號公路從芝加哥到奧克拉荷馬城（奧克拉荷馬州首府）的那段在美國版圖上呈一條對角線，在當時在美國公路中絕無僅有，因此在建成通車時它被稱作大對角線公路。此後，出於宣傳的目的，66號公路被美國66號公路組織命名為美國主幹道。
66號線跨越了許多著名景點，如畫布沙漠、大峽谷、以及亞利桑那州的隕石洞等。因此，大戰過後的五十年代，從原以運送物資為主，搖身一變成為美國人由東部到加州度假的主要幹道。隨著66號公路的興起，沿途一些地域性的景點，諸如印第安圓錐形帳篷的汽車旅館、印第安文物小鋪、鱷魚觀光農場等等，也跟着發展起來。
